原发性肝癌是全球第三大导致癌症相关死亡的原因。在所有原发性肝癌患者中，近一半来自中国。我国肝癌具有高度的异质性，不能完全照搬国外的经验，随着系统治疗尤其免疫检查点抑制剂的出现，肝癌的治疗取得了实质性的进展。2023年1月31日，江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼（“双艾”组合）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于晚期肝细胞癌的一线治疗。“双艾”组合为肝癌患者增添了一种新的治疗选择和可能性。对此，医脉通特邀复旦大学附属中山医院周俭教授分享当前肝癌靶免联合的最新治疗进展。 复旦大学附属中山医院副院长 上海市徐汇区中心医院院长 复旦大学肝癌研究所常务副所长 中国医学科学院学部委员 国家杰出青年科学基金获得者 教育部长江学者特聘教授 国家“万人计划”科技创新领军人才 上海市科技精英 国家卫健委“《原发性肝癌诊疗规范/指南》专家委员会副主委兼秘书长 中华医学会肿瘤学分会候任主任委员 亚太原发性肝癌专家联盟（APPLE）执行理事 中国医师协会外科医师分会副会长兼总干事 中国免疫学会移植免疫分会副主任委员 国家癌症中心国家肿瘤质控中心肝癌质控专家委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会副主任委员 中国肝病与肝癌防治联盟联席主席 上海市医学会肿瘤专科分会主任委员 中国抗癌协会肝癌专业委员会前任主任委员 5次获国家科技进步奖（其中第一完成人1次、第二完成人2次） 以第一或通讯作者（包括共同）发表SCI论文110余篇
医脉通：“双艾”组合对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的CARES-310研究达到PFS和OS双主要终点，成功加入一线标准治疗队列，请您介绍下该组合给肝癌患者的治疗带来哪些变化？
周俭教授介绍，CARES-310研究汇集了全球95家研究中心，通过与索拉非尼对比，“双艾”方案在晚期肝癌患者一线治疗中以优效结果达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双主要终点，”双艾“组的mOS达到了22.1个月，这使其成为目前晚期肝癌一线治疗Ⅲ期临床研究中具有最长OS数据的方案¹。
周俭教授表示，该研究展示了中国专家在大型全球多中心临床研究方面的强大把控能力，并反映了中国肝癌临床研究整体水平的迅速提升，这将进一步巩固中国学者在肝癌领域的国际领先地位。随着LEAP-002、COSMIC-312两项国际多中心Ⅲ期研究双双未达到预设的统计学终点而折戟，不禁让临床怀疑是否所有小分子TKI都可实现免疫增敏，达到“1+1＞2”的效果，此时，CARES-310研究取得阳性结果无疑是令人振奋的，研究结果得到全球肝癌领域的广泛关注，在国际舞台引发热烈的讨论。310研究重振了靶免联合方案在肝癌一线治疗中的临床信心，双艾方案也将改变肝癌今后的治疗格局，助力肝癌患者取得更长更好的生存获益。
周俭教授介绍，靶免联合方案已成为国内外指南推荐的优选一线治疗策略²，同时也深刻地改变了肝癌围手术期治疗的格局。周俭教授分享道，在新辅助治疗中靶免联合仍处于探索阶段，但有多项Ⅱ期、甚至Ⅲ期的前瞻性研究正在进行当中。例如，中国工程院王学浩院士团队于2021 ASCO中已率先报告了一项新辅助靶免联合方案（双艾组合）的Ⅱ期研究结果，在18例完成新辅助治疗的患者中17例成功进行手术切除³。同时复旦大学附属中山医院的”双艾”在肝癌围术期的全国多中心、Ⅲ期研究也在开展中，初步结果令人鼓舞。周俭教授表示，将期待最终的研究结果能为肝癌的围术期治疗提供更多、更有力的循证医学证据。在转化治疗中，周俭教授谈到，靶免治疗模式正显著改善部分晚期肝癌患者的治疗结局。《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》亦指出，靶免联合治疗已经成为潜在可切除肝癌转化治疗的主要方式之一?。
周教授解释道，像在靶免联合的310研究中，双艾方案的客观缓解率达到33.1%，肿瘤退缩率达到72.8%¹，高比例的深度缓解意味着可以使更多不可切除的肝癌患者获得可切除甚至治愈的机会。周俭教授还补充道，肝癌术后辅助治疗的临床研究正在积极开展中。其中，双艾组合在肝癌术后高危患者的辅助治疗中初露锋芒，已有小样本临床研究报道显示可喜结果。樊嘉院士牵头的国内多中心、术后辅助Ⅲ期RCT研究也在进行中，共同期待积极的阳性结果。
医脉通：我国各级医疗机构诊疗水平差异较大，然而肝癌的诊疗理念日新月异，肝癌患者及家属对于接受规范化诊疗的需求愈来愈迫切，您觉得实现规范化的肝癌诊疗需要做好哪些方面？您对肝癌规范化诊疗未来的期望？
周俭教授介绍，虽然近年来，肝癌的外科、介入、放疗及药物等治疗均取得了长足进步，但肝癌的病因复杂，恶性程度高，异质性强，给精准治疗增加了难度。不同治疗方法存在各自的优势和缺陷，需要遵循循证医学的原则，按照现有的指南或规范合理采用规范的治疗模式。但由于我国不同地区经济水平、医疗机构的诊治水平存在差异，需要积极推广规范化诊治的理念，坚持规范化治疗，是提高肝癌总体疗效的关键。
周俭教授指出，规范的分期是制定合理的规范化治疗方案的前提，精准的分期可以帮助临床医生制定合理的治疗方案并预测患者的预后。巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期，虽然是国际上广泛接受的分期系统。但对中国肝癌患者来说，BCLC分期缺少亚洲人群的证据，无法满足中国肝癌个体化多诊疗、多治疗、多模式、手段的治疗方式。针对BCLC分期的不足，在国家卫生健康委的指导下，由樊嘉院士牵头，100余位肝癌诊疗领域专家参与的《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》?中发布了基于中国现有条件、最新证据及理念、适合中国国情的CNLC分期。同时，随着技术的发展和药物临床研究的加速，会产生很多新的循证医学依据，所以《原发性肝癌诊疗指南》以平均每两年修订一次频率不断更新，目前2022版总结及更新会正在如火如荼开展中，最终将形成2024版。
周俭教授还提出，规范化的肝癌治疗是保证疗效和患者利益的关键。同时我们要认识到，规范治疗绝对不是照搬指南、共识，而是在指南、共识框架的指导下，结合最新的循证医学证据和患者的意愿，在MDT参与下的个体化综合治疗。同时，周俭教授强调规范不是摒弃创新，规范与创新并不矛盾。我们应该在规范治疗的基础上积极开展高水平临床研究，不断探索与创新，为肝癌患者寻找更多更有效的治疗方法。
周俭教授总结道，希望通过推进肝癌规范化诊疗，进一步规范各级医疗机构诊疗活动，全面提高我国肿瘤诊疗水平，提升肝癌的早诊早治率，使得肝癌患者的治疗效果和生存质量不断得到提升。
参考文献（：
[1]LBA35 Camrelizumb(C) plus rivoceranib (R) vs. sorafenib (S) as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a randomized, phase III trial. ESMO 2022.
[2]中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南(2022版)
[3]Xia Y, Wang P, Pu L, et al. Preliminary efficacy and safety of perioperative treatment of Camrelizumab combined with Apatinib in resectable hepatocellular carcinoma (HCC): A prospective phase II study. J Clin Oncol 2021;39 suppl 4082.
[4]孙惠川,谢青,荚卫东,赵明,刘秀峰,毕新宇,黎功,白雪莉,纪元,徐立,王征,朱小东.肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中国实用外科杂志,2021,41(06):618-632.
[5]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗规范(2017年版)[EB/OL]. [2017-06-26].
